編集者からのメッセージ
薬品の副作用に関する情報通報制度は中国薬品監督管理部門が公衆の薬品使用安全を保障するため採用した制度のひとつである。「薬品副作用に関する情報通報」公表して以来、我が国薬品副作用の監視を促進すること、人民大衆の薬品安全使用を保障することに積極的な役割を果たしました。特に多くの医療関係者は薬品副作用に関する知識を増加したうえ、臨床服薬の品種、分量、治療コース、特殊患者服薬などを加えて、薬品の副作用の情報収集と報告を一層積極的に行うようになった。薬品生産企業、経営会社もこれをきっかけに薬品安全の責任意識を強化した。一部の生産企業は通報が出された薬品副作用の症例を収集だけでなく、薬品販売後の安全性評価に着手する。
全ての薬品は治療作用とともに、副作用を持っている。それゆえ、通報が出された副作用のある薬品は不適格な薬品ではなく、毒薬、偽造薬、品質の悪い薬物、使用不可とも同一視ではない。「薬品副作用に関する情報通報」は告知性質のものである。その目的は、薬品生産、経営企業、医療機関に注意して通報された薬品品種の安全リスクを防止、できるだけ厳しい薬品副作用の重複発生を避けることだ。これによって大衆の薬品使用安全を確保する狙いである。
レボフロキサシン注射剤の重大副作用
レボフロキサシンがフロサシンの左旋回体で、第三代のキノロン属の薬品である。その作用メカニズムは細菌のDNAジャイレース（細菌トポイソメラーゼⅡ）の活性を抑制することによって、細菌のDNAの複製を阻害する。
この薬品は抗菌スペクトルが広く、抗菌作用が強いという特徴がある。グラム陰性細菌に強い抗菌活性を持ち、グラム陽性細菌、レジオネラ菌、マイコプラズマ、クラミジアに良好な抗菌作用を有している。但し、嫌気性細菌と腸球菌に対する抗菌作用は弱い。レボフロキサシン注射剤はレボフロキサシンとその乳酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩注射剤を含み、剤形は粉末注射剤、少容量注射剤、大容量注射剤に分けられる。
国家薬品副作用監視センターの症例報告データベースで、レボフロキサシン関連の重症例の報告がキノロン類の薬品で突出している。重大副作用・事件は全身性の損害、中枢及び末梢神経系の損害、皮膚とその付属器の損害、呼吸系の損害、胃腸系の損害を主としている。その中、アレルギー反応問題が典型的である。
一 重症例の臨床
各系の副作用反応・事件は以下に現れる。全身性の損害は主としてアナフィラキシーショック、アナフィラキシー様反応、悪寒、高熱などに現れ、その中、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー様反応がそれぞれ重症例の27.8%、12.7%を占める。中枢及び末梢神経系の損害は主として痙攣、癲癇大発作、錯乱、精神異常、譫妄などに表れる。皮膚とその付属器の損害は皮疹と紅斑型薬疹などに現れる。皮膚とその付属器の損害は主として呼吸困難、喉頭浮腫、呼吸抑制などに現れる。その他の損害は主として肝機能異常（重症例の4.4%を占める）、腎不全、血尿、チアノーゼ、白血球減少症、血小板減少症、血糖値の異常、嘔吐、下痢症状などに表れる。
典型的な症例1：患者は男性、61歳。前立腺炎でレボフロキサシン注射剤0.2グラム、5%のブドウ糖注射剤250ミリリットルを点滴静脈注射を行った。約30分後、患者は精神異常、多言語の興奮、落ち着かない、両手を空気をスクラッチなどの症状が出た。直ちに投与を停止し、変わりにセフトリアキソンを投与し、1.5日後、患者は正常に回復した。
典型的ケース2：患者は男性、76歳。肺の感染症で1日1回、レボフロキサシン塩酸塩化ナトリウム注射液200ミリリットルの点滴静脈注射を行った。4日目に、患者は、吐き気、食欲不振、疲労、尿が黄色い、肝機能異常などの症状が出た。投与を停止し、他の抗生物質、肝臓保護、酵素降下の薬を使い、1週間後、肝機能が正常に回復した。
二 アレルギー反応
レボフロキサシン注射の症例報告に、アレルギー反応問題が比較的に突出している。臨床症状は主としてアナフィラキシーショックのようなアレルギー反応、呼吸困難、紅斑型薬疹、喉頭浮腫などに表れる。
典型的ケース：患者は女性、25歳。肺の感染症でレボフロキサシン塩酸塩化ナトリウム注射液一分間25滴で100ミリリットルの点滴静脈注射を行った。10分後、患者は胃が不快、手足の痺れ、嘔吐なしの吐き気を訴え、顔色が蒼白、冷や汗を伴った。直ちに点滴を停止し、体を横にし、酸素を与えた。血圧60/30mmHg、脈拍48拍/分，呼吸24回/分。Ｐhenergan 25mgの筋肉注射、デキサメタゾン 10mgの静脈注射、5％のブドウ糖 250ミリリットル快速静脈点滴などの治療を行い、40分後、患者は改善した。
三 非合理的な薬品使用現象についての分析
国家薬品副作用監視センターのデータベースのレボフロキサシン注射剤による重症報告分析によると、同製品は非合理的な使用の現象があり、一部の非合理的な薬品使用問題が既に重症事件の主要原因となった。非合理的な薬品使用は以下の通りに現れる。
１ 薬物相互作用。レボフロキサシン注射剤の説明書によると、レボフロキサシンはテオフィリンとの併用を避けるべきである。併用する必要がある場合、テオフィリンの血漿中濃度を監視し投与量を調節すべきである。が、国家薬品副作用監視センターのデータベースに、血漿中濃度を監視し投与量を調節することがないままテオフィリンと併用した報告が多くある。
典型的なケース：患者は女性、42歳。咳、痰を10日し、頭痛、喉の痛み、熱を伴い、内科外来で治療を受けた。0.9％の塩化ナトリウム注射、注射用のセフトリアキソンナトリウム2グラム、ナトリウム注射液5mg、アミノフィリン注射液0.125グラム、0.2％のレボフロキサシン塩化ナトリウム注射200ミリリットルを静脈点滴注射を行い、患者は脱力感、沈黙、強直性の手足痙攣の症状を示し、胸部圧迫感、呼吸困難、息切、意識障害なし、嘔吐、大小便失禁なし、唇のチアノーゼなどをともなった。救急センターで治療を受け、検査では血液、腎機能、心筋の酵素は、イオンの異常はなく、体温は36.7℃、脈拍 125 拍 / 分、呼吸 20 回 / 分、血圧158/68mmHgであった。酸素を与え、 0.9 ％の塩化ナトリウム500mg、ビタミン C注射液3gの静脈点滴、ジアゼパム10mgのボーラス注入、塩酸ジフェンヒドラミン注射液20mgの筋肉注射を行った。その後、胸部の圧迫感が緩和したが、手足が硬直だった。故に内科入院部で更なる治療を受けることになって、治療を経て、全快した。
2 児童薬物使用の問題。レボフロキサシン注射剤の説明書で18歳以下の患者は使用禁止を明記する。「抗菌薬物臨床応用指導原則」のキノロン類の抗菌薬物の注意事項に「18以下の未成年患者はこの種類の薬物使用をさける」と書いたが、国家薬品副作用監視センターのデータベースに18歳以下の患者がレボフロキサシン注射剤し重症が発生した症例は少なくない。
典型的なケース：患者は男の子、12歳。下痢で診断を受けた。入院後、胃腸炎と診断された。乳酸レボフロキサシンを100ml静脈点滴を行い、2分後、患者はくしゃみ、声のくしゃれ、呼吸困難などの症状が出た。直ちに投与を停止し、デキサメタゾン5mg、クロルフェニラミン4mgの筋肉注射、エピネフリンスプレー注射、酸素を与えるなどの緊急措置の後、救急部門で更なる観察と治療を受け、30分後、症状は徐々に緩和した。
3 多種の抗菌薬物の併用。「抗菌薬物臨床応用指導原則」で抗菌薬物の併用は明確な適応症がなければいけないと指摘。単一な薬物で有効に治療できる感染の場合は薬物併用する必要はない。国家薬品副作用監視センターのデータベースでの薬物併用を明記した症例の中で、15%以上はセフトリアキソン、アジスロマイシン、ペニシリンなどの広範スペクトルの抗菌薬との併用である。
典型的ケース：患者は女性、72歳。気管支炎でレボフロキサシン0.2ｇ、ペニシリン800万Uの静脈点滴を行い、次にレボフロキサシンを点滴。二番目のレボフロキサシン点滴の後、患者は斑状皮疹を伴う全身性掻痒症が発生。直ちに胸部圧迫感、全身身震い。検査では血圧 60/40 mmHg、心拍数 60 拍 / 分、心音が弱い。症状に応じた治療を行った後、患者が全快した。
四 関連意見
１ 臨床医がレボフロキサシンを投与する際、「抗菌薬物臨床応用指導原則」と薬品の使用説明書に厳守することを提案する。薬物併用禁忌を避け、他の抗菌薬物との併用必要がある場合は合理的に選択すること。キノロン系薬物にアレルギーな患者、癲癇患者、妊娠及び泌乳期の女性、18歳以下の患者への使用は禁止。腎不全、高齢患者、神経系疾病の患者への投与は慎重で或いは厳格な監視の下で行う。薬物使用過程で、医療スタッフは患者の症状と身体状況を細かく観察すべきである。異常がある次第、投与を停止し、できる限り早く明確な診断を出し、症状に応じた治療を行う。
2 薬物生産、経営企業及び医療機関は抗菌薬物の臨床合理使用に関する啓発と宣伝を行い、重大な副作用事件の再発を避けようと、医師と患者にその潜在リスクを充分告知することを提案。
双黄連注射剤の重大副作用反応に警戒
双黄連注射剤は金銀花、黄芩、連翹などの抽出物からできた漢方薬で、清熱解毒、疏風解表の効果があり、外感風熱による熱、咳、喉の痛み、臨床ではウイルスや細菌による上気道完全、咽頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎などの治療に当たる。双黄連注射剤は注射液と注射用無菌粉末を含む。
2001年11月、国家薬品副作用監視センター（以下は国家センターと略す）が初めて双黄連注射剤によるアレルギー反応を通報した。通報が発行した後、国家センターは依然として続々と双黄連注射剤の副作用反応に関する報告をうけた。
一 重症例の臨床症状
双黄連注射剤の重大副作用・事件は全身性の損害、呼吸器系の損害を主とする。各系の副作用・事件は次のように現れる。全身性損害が主としてアナフィラキシーショック、アナフィラキシー様反応、高熱、悪寒などに現れ、その中、アナフィラキシーショックは重症例の36%を占める。多数の患者は全快し、少数は救急無効で死亡した。呼吸器系の損害が主として呼吸困難、息切れ、喉頭浮腫、気管支痙攣に現れる。皮膚及びその付属器の損害が発疹性の薬疹、神経性の血管水腫、剥脱性皮膚炎、重症多形浸出性紅斑などに表れる。他の損害が肝機能の損害、血尿、腎機能損害、アレルギー性紫斑病、血圧降下、視覚異常、聴覚異常、痙攣、意識不明などを含む。
双黄連注射剤死亡症例報告の分析によると、80%の患者が薬物併用があり、多数は1－4種の注射剤を併用した。それは主にリバビリン、ペニシリン、デキサメタゾン、セフトリアキソン、清開霊、セフォタキシムナトリウムなどである。死亡の主要原因はアナフィラキシーショック、アナフィラキシー様反応で、原疾病の進展、薬物併用、混合併用、アレルギー体質、治療はタイムリーでない、不当などの原因も排除できない。
典型的な症例1：患者は女性、57歳。3.6ｇの双黄連を含む10%のブドウ糖注射剤250ml点滴静脈注射を行った。約150mlを点滴した際、患者は耳の部分での皮膚掻痒などの症状が出た。点滴を停止して5分後、全身赤い皮疹、呼吸困難、発汗などの症状がでた。検査では血圧75/50mmHgで、デキサメタゾンの静脈注射、エピネフリンの皮下注射を行い、3時間後、症状が徐々に消えた。
典型的なケース2：患者は女性、43歳。熱、喘息で診断を受け、60mlの双黄連を含む10%のブドウ糖注射剤250ml点滴静脈注射を行い、2分後、喉の痛み、呼吸困難などの症状が出た。直ちにエピネフリン1mg筋肉注射、0.9%のブドウ糖塩化ナトリウム250mlを含むデキサメタゾン10mgの性脈点滴、クロルフェニラミン 20mg の筋肉注射を行ったが、患者の症状が悪化、病院に救急措置をとり、約30分後、救急無効で死亡した。
二 不合理的な薬物使用の現象の分析
国家センターが受けた双黄連注射剤による重大副作用・事件によると、この製品は不合理的な使用状況があり、一部は重大な事件を起こした。不合理的な薬物使用は主として以下のように現れる。薬物配合禁忌の薬物使用、多種の薬物の配合し、或いは他の薬物の間隔がないまま、配合禁忌のある薬品を相次いで同じ点滴機械での注射、児童への過剰投与。重大副作用・事件の児童の中に、27%はある程度の過剰投与現象がある。アレルギー体質患者への薬物使用。一部の患者はアレルギー体質、或いは薬物アレルギー史を持っており、双黄連注射剤投与後、重大なアレルギー反応が発生した。適応症を超えた薬物使用。4%の症例は適応症を超えた薬物使用の現象がある。例とすれば寒さによる風邪、肺気腫など。
典型的ケース1：患者は男性、38歳。めまい、熱で診療所で診察をうけ、体温は38.5 度で、急性上気道感染症と診断された。5%のブドウ糖ナトリウム注射財250ml、双黄連注射剤20ml、リンコマイシン注射液3g、リバビリン0.5g、デキサメタゾン 5mg を同じボトルで静脈点滴を行い、当日具合が悪い症状がなかった。次の日、上述の薬物を再び使用し、投与5分後、胸部の不快感、息切れなどを訴え、直ちに投与停止したが、症状が悪化し、あごの関節がきつく閉鎖し、その後、呼吸、脈、ハードビートが消えた。5分後、鎮の病院に運ばれ、救急無効で死亡した。
典型的なケース2：患者は女の子、10歳、体重が25キロ。咳で診療を受けた。5%のブドウ糖注射剤を含む双黄連注射剤50ml（正常分量は25ml）を静脈点滴を行い、20分後、患者は呼吸困難、顔の発熱の症状が出た。直ちに投与を停止し、検査では血圧、脈数は正常、症状に応じて抗ヒスタミン薬を投与し20分後回復した。
三 アドバイス
1 医療スタッフが双黄連注射剤の効果や適応症を充分認識し、患者の利害を判断し、慎重に薬物投与を提案する。できるだけ相対的に安全な双黄連調合剤を選択し、或いは筋肉注射の方式で投与する。
2 医療スタッフが投与の前、患者のアレルギー史を詳しく尋ね、この薬物に副作用が発生した患者、アレルギー体質の患者（他の薬物にアレルギー反応が発生しやすい患者も含む）に対してこの製品を投与すべきない。喘息、心肺機能の疾病、血管神経性水腫、静脈炎の患者にこの製品の投与を避けるべきである。
3 双黄連注射剤は単独使用を薦める。他の薬物との混合配合は避ける。併用に慎重すべきである。併用が必要な場合、医療スタッフは双黄連注射剤との時間間隔や薬物の相互作用などの要素を考慮しなければいけない。
4 説明書の規定の用法、使用量を厳守し、分量を超えた使用、高濃度の使用はいけない。投与期間は密接に観察し、異常がある次第、双黄連注射剤をタイムリーに停止し、タイムリーに応急手当を取るべきである。
5 救急薬物や設備が不備な医療機関は双黄連注射剤の使用は慎重にすべきである。
6 生産企業が双黄連注射剤副作用の発生メカニズム、配合禁忌、相互作用などについて綿密な研究を行い、副作用の発生原因を全面的に分析することを提案する。原補助材料、生産技術、品質管理などを通じて製品の品質を確保することを提案する。副作用の監視を強化し、合理的な薬物使用を促進する。