2013年8月22日、国家食品医薬品監督管理総局医薬品審査センターの張玉琥氏と蒋煜氏および北京市医薬品審査センターの王建嬌氏は「中国医薬報」で論文を発表し、最近の包材関係補充申請で発覚した共通問題について、アドバイスを発表した。全文は以下の通りである。

を整理し、アドバイスし合い、研究者に参考資料を提供した。

医薬品包装資材（以下「包材」と略称する）の変更に関する申請はよくある補充申請の一種である。新型包装技術と包材が相次いで現れるにつれて、製剤に使う包材の変更に関する補充申請も年々増えるようになってきた。

日常の審査作業で、医薬品審査評価機構は、一部の申請者が包材関係補充申請を行う際に、製品品質に対する要求が厳しくなったことや監督管理機関が公表した関係指導原則または技術要求などを十分に重視しなかったことで、提出した資料によく共通する問題が現れることが発覚した。これにより、最近の包材関係補充申請で発覚された共通的問題を整理し、アドバイスを提出し、研究者に参考になると思う。

基本的な研究構想

包材の変更に関する研究を始めるまえに、まずは当該製品の安全性、有効性、剤形と規格の合理性に対する項目別審査を行わなければならない。

それらの項目別審査が実行可能になったうえ、もとの処方と生産技術を改善する必要があるかどうかを分析、審査すると同時に、処方、生産技術の特徴および包材の特性を考慮に入れて包材変更後の製品に関する詳細な研究と検証を行い、医薬品と包材の相性に関する研究に重点を置かなければならない。注射液の包材がガラス瓶からプラスチック材料に変更した場合、抜取実験、移転実験、吸着実験および安全性評価を行い、包材の変更が医薬品の品質と安全性に影響を与えないことを充分に検証しなければならない。そのうえ、包材変更後の医薬品の品質、安定性に対する考察を全面的に行い、先発製剤または包材変更前の製品と比較し、品質標準の変更状況にも注意しなければならない。

相性の研究

包材は医薬品を保護し、医薬品の予想される安全で有効的な用途を保障する。それと同時に、包材は直接に医薬品と接触しているため、医薬品との相性がよいものでなければならない。

問題点1：　医薬品と包材の相性に関する実験・研究資料を提供しなかったこと。

　 アドバイス：　一部の包材との相互作用が起こる可能性の高くてハイリスクな製剤（例えば注射剤など）の場合、研究者は現在の関係技術要求に従って包材との相性の研究を行い、申請資料で関係の研究資料を提供しなければならない。それらの資料は抜取実験、移転実験、吸着実験および実施可能な毒性実験などの内容が含まれていなければならない。

　問題点2：　包材および関係周辺品の材料、成分および添加物の情報を提供しなかったこと。

　 アドバイス：　相性の研究を行う必要がある品目について、申請者は上述の情報を提供し、成分と添加物の情報に基づいて後続の抜取と移転実験を実施しなければならない。

問題点3：　医薬品と包材の相性実験で使用したのが加速実験のサンプルなのか、それとも長期的実験のサンプルなのかということおよびサンプルをとった時間を説明しなかったこと。

　 アドバイス：　申請者は相性研究で使用する医薬品の貯蔵条件と時間を詳しく説明しなければならない。また、加速実験と長期的実験末期のサンプルに対する移転実験と吸着実験を行わなければならない。

問題点4：　包材変更後の包装システムと医薬品の相性に関する研究が不十分であること。例えば、抜取実験のみが行われ、当該医薬品製剤の移転実験を行わなかったり、包材および周辺品の成分と添加物の情報をよく把握していないにもかかわらず、酸化防止剤で数種類のプラスチック包材のうちのよく使われるものに対する移転実験のみを行ったりして、方法学的な検証が不十分だった。

アドバイス：　注射剤とプラスチック包装・容器の相性実験は抜取実験、移転実験、吸着実験および実施可能な毒性実験などを含まなければならない。申請者は「化学医薬品の注射剤とそのプラスチック包装資材の相性研究に関する技術指導原則」を参考にして研究を行うことができる。

処方と生産技術の研究

処方、生産技術は医薬品研究の基礎である。一部の研究者は処方、生産技術と包材変更の関係性が大きくないと思い、処方と生産技術に対する研究を無視しがちだ。

問題点1：　包材変更後の処方、生産技術を提供しなかったこと。

アドバイス：　申請者は包材変更後の処方、生産技術に関する詳細な資料を提供し、包材変更後によって処方と生産技術にも変更があったかどうかを説明しなければならない。変更があった場合、申請者は変更事項をはっきり記載し、当該変更事項に関する研究を行わなければならない。

　問題点2：　包材変更後のサンプルの滅菌技術に関する研究資料が不充分であること。

アドバイス：　包材によって滅菌で適用する温度も異なるため、申請者は包材変更後のサンプル滅菌における技術の選定とその検証に関する詳細資料を提供し、包材変更後の滅菌技術の合理性を説明し、製品の無菌状態が包材変更前と同水準に維持されていることを保障しなければならない。滅菌技術の検証は「化学医薬品の注射剤と多成分バイオ注射剤に関する基本技術要求」における関係規定に従って行わなければならない。一部の薬物は性質が不安定で、溶液の状態で酸化や加水分解などの分解反応が起こりやすいため、特別な保護措置を取り入れる必要があるかどうかを説明したうえで、研究・検証の資料を提供しなければならない。

品質研究

品質研究は包材変更に関する研究の重点で、研究者は全面的でシステム化した品質研究を行わなければならない。先発製剤と包材変更前のサンプルを使用し、品質の比較分析を行わなければならない。

問題点1：　品質標準の変更に注目しなかったこと。

　 アドバイス：　品質標準は製品品質研究と制御の基礎である。品質研究を行う前、国内外の薬局方における当該品目の記載に注目し、中国薬局方と海外の主流的な薬局方における当該品目の登録標準を比較すると同時に、関係技術指導原則を参考にし、その品質標準が合理的であるかどうかを分析し、その品質標準が現在の技術要求に合うかどうかを評価しなければならない。当該品目の品質制御要求が国内でも海外でも厳しくなった場合、申請者は厳しいほうの品質標準（特に一部の肝心な項目や物質に関する標準）に従って品質研究を展開しなければならない。

問題点2：　品質に関する比較研究を行わなかったこと

　 アドバイス：　包材変更は、医薬品の品質を低下させないという前提で行わなければならない。そのために、先発製剤または包材変更前の製品との品質関係比較研究を行う必要がある。その研究は物質、色、含有量などの肝心となる項目および変更内容と緊密な関係をもつ項目を含み、包材変更の製品品質への影響も分析する。

問題点3：　品質研究には一部の大事な品質制御項目が欠けていること。

　 アドバイス：　品質研究は物質、色、含有量および変更内容と緊密な関係をもつ項目を含まなければならない。

問題点4：関係物質の研究が不充分であること。例えば、未知不純物の含有量上限に関する規定が欠けること、構造のわかった特定不純物の含有量上限に関する規定が欠けること、サンプルに含まれている含有量上限超過の未知不純物に関する研究が技術指導原則に従って行わなかったことなど。

　 アドバイス：先発医薬品メーカーによる品質制御要求、中国薬局方と海外の主流的な薬局方における当該品目の構造が分かる分からない、特定か非特定な不純物に対するコントロール要求を参考にし、研究を行わなければならない。品質研究および安定性考察で、サンプルから含有量上限超過の未知不純物を検出した場合、先発製剤と比較したり、不純物研究技術指導原則に従ったりして関係研究を行わなければならない。

問題点5：製品の特性による特殊不純物に対して研究を行わなかったこと。

　 アドバイス：ある文献によると、高温という条件で、メトロニダゾール、チニダゾールなどゾール類の製品は亜硝酸ナトリウムに分解し、その分解は明らかに温度とかかわるため、BPにおけるメトロニダゾール注射液の亜硝酸エステル包材へのコントロールが単独に行われたという。そのため、当該種類の包材を変更した場合、品質研究で亜硝酸エステルの研究を行い、それを品質標準の一項目にしなければならない。

安定性研究

研究者は包材変更となった製品の3ロットのサンプルに関する6カ月にわたる加速実験および長期的実験を行い、安定性研究を実施しなければならない。一部の補充申請における安定性研究資料には以下の問題が存在している。

問題点1：安定性実験における加速実験と長期実験の実施条件が関係指導原則に従っていないこと。

　 アドバイス：安定性実験の実施条件は元国家食品医薬品監督管理局（SFDA）が公表した「化学医薬品安定性研究に関する技術指導原則」および2012年版中国薬局方付録XIXCの「原薬と薬物製剤安定性実験に関する指導原則」の要求を参考にしたうえで、制定しなければならない。特にポリプロピレン点滴瓶、ポリプロピレン点滴パックや三層または五層の点滴用パックなどの半透明な容器については、その温度と湿度条件（例えば、湿度の低い場合）の特殊性に注目しなければならない。さらに、ふたまたは容器の接続口の変更に関する補充申請の場合、容器を逆さまに放置するなどの条件で、薬液のふたまたは容器の接続口と接触する際の安定性を考察しなければならない。

問題点2：安定性研究・考察項目が不足していること。

　 アドバイス：薬物の安定性実験は、元国家食品医薬品監督管理局（SFDA）が公表した「化学医薬品安定性研究に関する技術指導原則」および2012年版中国薬局方付録XIXCの「原薬と薬物製剤安定性実験に関する指導原則」の要求を参考にして行い、その末期と包材変更前のサンプルを比較しなければならない。また、その考察指標は不純物とその含有量および変更内容と緊密な関係をもつ項目を含まなければならない。

問題点3：検査データの特殊変化に対する分析を行わなかったこと。

　 アドバイス：検査データの特殊変化は、不適切な検査方法の使用、検査設備の取替えまたは製品自身の品質問題によるものかもしれない。例えば、不純物またはその含有量の変化状況は時間との対応関係を呈し、高くなったり低くなったりする現象が発生すること、安定性実験で中期のクロマトグラフィーから突然ピークが現れるが、末期になるとピークが現れなくなることなど。研究者はそれらの状況を分析、研究し、先発製剤または包材変更前の製品安定性研究状況と比較し、製品品質の制御可能性を説明しなければならない。

問題点４：安定性研究で一つの不純物の含有量が指導原則に決められた上限を超えたと示されても、研究を行わず、先発製品との比較も行わなかったこと。

　 アドバイス：国による「化学薬物における不純物研究の技術指導原則」に従い、含有量上限超過の単一未知不純物が検出された場合、先発製品の不純物リストとの比較研究かその構造確認のための研究を行い、製品の安全性を証明しなければならない。

問題点5：一部のキーとなる項目に関する具体的な検査データまたはグラフを提供しなかったこと。

　 アドバイス：肝心となる品質制御項目について、物質、含有量または構造異性体などの具体的な検査データと関係グラフを提供しなければならず、規定に従って説明するだけではいけない。具体的なデータとグラフを提供しなかったなら、実際の測定と検査の結果と変化の状況がわからなくなり、製品品質に対する評価もできなくなる。

（出所：中国医薬報2013-08-22）