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海外上市済み?国内未上市医薬品の臨床技術要求事項
时间: 2020-11-04 |クリック回数:

  一、背景

  海外上市済み?国内未上市医薬品が国内で上市し、または該当するジェネリック医薬品製造されることは、中国患者にとって緊急臨床ニーズのある医薬品から利益を獲得する重要な手段である。そのため、「海外市販済み、国内未上市薬品」及び「該当するジェネリック品」の研究開発を促進させることを目的にし、「医薬品登録管理弁法」(総局令第27号)及び関連規制に基づき、「海外臨床試験データ利用技術ガイドライン」(2018年52号文書)に合わせて、当該医薬品の臨床研究と評価に対する技術要求事項を制定し、工業界、学界及び監督管理機構へ有用な技術基準を参考として提供する。

  二、適用範囲

  本技術要求事項は海外上市済み?国内未上市医薬品に適用し、主に2種類の状況を含む。(1)海外上市済み?国内未上市オリジナル化学医薬品と治療用生物製品。(2)国内外のジェネリック化学医薬品。

  三、基本的考慮事項

  海外上市済み?国内未上市医薬品の臨床技術要求事項は、臨床評価の基本手順に従い、中国患者の臨床ニーズ、海外オリジナル医薬品の臨床安全性と有効性、及び人種要素の影響を十分に評価した上で、中国患者での利益とリスク評価の必要性に応じて、国内で上市することを目指す臨床試験の技術要求事項を定めるものである。

  四、臨床評価の基本手順

  (一)臨床ニーズの評価

  中国における適応症の疫学現状、疾病の重症度と予後、現在の治療手段とその局限性を分析し、現在の中国における治療手段と比較して当該医薬品のメリットを明確化させる。それによって、中国患者における臨床ニーズの判断に至ってくる。

  臨床で有効な治療手段が不足している重篤疾病と希少疾患の治療薬などについて、監督管理機構から推奨の姿勢を示し、国民への早期応用を前提にして審査と承認を行う。

  (二)有効性と安全性の評価

  まず、オリジナル医薬品の臨床研究データに基づき、中国の関連技術要求に従い、医薬品の有効性と安全性に対して科学的な評価を行わなければならない。評価手順は以下のとおりである。

  1、臨床データ由来の明確化

  データは主に2つの部分を含む。一番目は登録用臨床試験データであり、二番目は上市後臨床データである。同時に、オリジナル医薬品に対する海外監督管理機構の評価についての最新動向も注目しなければならない。

  2.海外臨床試験データの品質評価

  臨床試験データに対し、科学的に評価するには、臨床試験が国際上通用されるGCPに従って展開され、臨床試験データが信憑性、正確性、完全性、追跡可能性を有することが前提である。申請者は上市申請をサポートする臨床試験データの品質を証明する関連書類または資料を医薬品審査機関に提供しなければならない。外国の監督管理機構の検査結果と結論は臨床試験データ品質評価の参考となる。中国医薬品監督管理機構はリスクに基づく考慮で、中国国内での登録と上市のサポートとしての海外臨床試験データに対して必要な照合を行うことがある。

  3.生物薬剤学と臨床薬理学特徴の把握

  生物薬剤学というのは、剤型の生物学的利用率または生物学的同等性(BA/BE)、食物由来の影響及び体外溶出曲線データに注目すべき。臨床薬理学というのは、薬物動態(PK)、薬物動力学(PD)、薬物動態と薬効動力学(PK/PD)の相関性、薬物相互作用などに注目し、安全かつ有効な臨床使用に根拠を提供する。ICHE5やE17などのガイドラインを参考し、中国患者群と海外被験者におけるPKと(または)PDの人種間差異有無について評価を行わなければならない。

  4.全体的な有効性と安全性に対する評価

  現行の有効性と安全性評価基準に基づき、海外で登録された臨床試験データと上市後データに対してシステム的な評価を行い、研究対象となる薬物の全体的な有効性と安全性を確認し、患者群全体の医薬品使用によって獲得する利益がリスクを上回ることを確認する。。

  (三)人種敏感性の分析

  人種敏感性の分析は、中国患者群と海外患者群のPKと(または)PD差異が安全性と有効性に影響する可能性を重点的に考察すべきである。この分析で、まず医薬品由来の利益がリスクを上回ることを確認できる前提で、ICHE5ガイドラインの要求に従い、既存の海外臨床試験データに対して人種敏感性の分析を行うべきである。人種別敏感性分析の内容というのは、in vitro、人体PK、PD、有効性と安全性などを全体的に評価することによって、治治療効果や治療へのレスボンスにおいては、中国患者群と海外患者群の人種敏感性の有無を判断することであり、それに加え、海外監督管理機構より、海外の臨床試験データの評価を踏まえて、海外監督管理機構より採用された監督管理措置を分析することである。海外で十分な人種別敏感性研究を展開した場合、申請者は上市またはジェネリック医薬品生産申請を行う際に中国における実際の状況を考慮しなければならない。疾患そのもの、及び医療実践は治療効果や治療レスボンスに影響する二つ要因として、併せて分析や研究が必要となる。

  (四)中国患者の利益とリスク評価に基づく最終決断

  オリジナル医薬品の臨床研究データで当該医薬品を患者群全体に用いる利益がリスクを上回ることを確認できた上で、中国患者群と海外患者群の人種要素による影響のデータ分析に基づき、審査と評価の結論を課されることである。データ分析の結果としては、もし、中国患者の治療効果や治療レスボンスが患者群全体に比べ、同様な結果と示唆されれば、当該医薬品の上市を推奨することが可能である。もし、差異が存在する場合、関連研究データに基づき、当該差異が中国患者による当該医薬品使用の安全性と有効性に影響する有無についても評価しなければならない。影響と認められる場合、申請者が適切な研究を行い、必要な措置を講じる必要性を含め、確認や評価しなければならない。必要な措置というのは、中国患者への使用を図るため、人種要素に基づく用法用量の調整、禁忌症または注意事項の増加などである。適切な研究を行い、必要な措置を取った後、当該医薬品を中国患者に使用する利益がリスクを上回ると確認できたら、その上市を推奨する。

  五、臨床試験要求事項

  海外上市済み?国内未上市医薬品につきましては、当該医薬品のプロパティに合わせて、臨床評価の基本手順に準じ、オリジナル医薬品の臨床研究データに対して十分な評価を行い、評価結果によって臨床試験についての具体的な要求事項を定める。各医薬品の研究開発背景が異なるため、展開しなければならない臨床試験要求事項にもCase By Caseで分析すること。

  (一)海外オリジナル医薬品

  海外オリジナル医薬品の場合、臨床研究開発早期段階から中国が参与し、同時に臨床試験を展開することを推奨する。例えば、国際共同治験の形で、同様な臨床試験設計と実施条件を使い、中国患者群と海外患者群を対象にして、同時に人体PK、PD、PK/PD、有効性と安全性などのシステム的な臨床試験を展開する。このような臨床試験は人種要素による影響に関する完全な証拠チェーンを構成する直接証拠を獲得することに有用し、患者群全体の安全性と有効性評価に基づき、用量?暴露?効果関係、有効性と安全性などで中国患者群と全世界患者群とのの差異有無、及び差異程度を比較することが可能である。差異が認められる場合、全面的な、且つ総合的な評価を行うことができ、、中国患者の臨床利益とリスクを全面的に評価できる。その結局、医薬品の上市申請をサポートするる。臨床研究のデザインはICHの関連ガイドライン(ICHE5やICHE17など)に準じなければならない。

  海外申請者によってオリジナル医薬品のグローバル開発戦略も異なってしまう。その状況を受け、提出された申請資料の中、臨床試験データの内容と根拠も異なることになる。そのため、、臨床評価の基本手順に従い、中国患者の臨床ニーズ、既存の臨床研究データ、人種要素影響の分析結果などの資料に基づき、海外オリジナル医薬品に関する臨床試験要求事項を定める。

  臨床試験要求事項は、主に以下の3つのパタン-を含まれる。

  1.安全で有効的、かつ人種敏感性がない場合。

  評価の結果、当該医薬品は安全で有効的、かつ人種敏感性がない場合、国内臨床試験の免除が考えられる。

  グローバルの臨床研究成績の中、すでに中国患者群に関するPKと(または)PD、有効性と安全性のデータが既存する場合、当該医薬品の使用で中国患者の利益がリスクを上回ること判断できたら、関連国内外臨床試験のデータを上市申請をサポートする証拠として活用することが可能である。

  グローバルの臨床研究成績の中、中国人患者群に関するデータがないものの、十分な人種要素に関する研究と分析データがあり、かつ明らかな人種要素による影響がない医薬品に関しては、Case By Caseで検討しなければならない。(1)有効な治療手段がまだ存在しない重篤または生命を脅かす疾患、希少疾患の治療で使用される医薬品、或いはこのような疾患の治療に用いられ、既存の治療手段より明らかな治療効果または安全性などの優位性を有する医薬品の場合、厳格なリスク制御を行う前提で、その上市の許可が考えられる。但し、当該医薬品ライフサイクル全体に関する利益とリスク評価の完備を図るため、ために、上市後においても有効性と安全性の検証を目的にする臨床試験を実施すべき。(2)既存の治療手段と比べて、明らかな臨床上メリットと認められない医薬品の場合、「五(一)2」の関連要求を参考しながら、臨床試験を実施すること。

  国内上市済み医薬品に、海外承認済み?国内未承認の新規剤形(臨床上メリットあり)、新規投与ルート、新規用法と用量を追加し、かつそのすべてが当該国内上市済み医薬品の承認済み適応症に用いられる場合、及び海外上市済み?国内未上市新型複方製剤の各単剤が国内で上市されている場合、以下の条件を同時に満たせば、海外臨床試験データの評価に基づき、臨床試験の規模減少または免除が考えられる。①上市済みオリジナル医薬品の臨床試験データによると、中国患者が当該医薬品を使用する際に、利益がリスクを上回る。また、海外患者群のデータに比べて明らかな人種要素由来の影響も認められなかった。②申請で提出した当該医薬品の新規剤形、新規投与ルート、新規用法用量、または新規複方の海外臨床試験データを通して、その安全性と有効性を十分に評価できる。

  国内上市済み医薬品に、海外承認済み?国内未承認の適応症を追加する場合、上述した臨床評価基本論理と臨床試験要求事項に従うのみならず、疾病と薬物などの複数な影響要因があるため、Case By Caseで検討した上で、申請前に監督管理機関と意思疎通を行うように推奨する。

  2. 安全で有効であるものの、人種敏感性データの欠陥、もしくは人種敏感性が存在する場合。評価の結果、当該医薬品は安全かつ有効的であるが、人種敏感性データが欠陥し、または人種敏感性が存在すると示唆された既存データの場合、ブリッジング臨床試験を展開すべきである。

  グローバルの臨床研究成績の中、人種要素による影響に関する研究とデータが不足している場合、必要なPKと(または)PD、有効性と安全性研究を展開し、当該医薬品の上市申請をサポートしなければならない。

  グローバルの臨床研究成績の中で人種要素が安全性と有効性の評価に影響を与えると示された場合、必要な臨床試験(投与量探索などを含む)を展開し、当該医薬品の上市申請をサポートしなければならない。

  3.安全性と有効性データが不十分である場合。

  評価の結果、当該医薬品の安全性と有効性データが十分でないと判断された場合、申請者は慎重に研究と開発を行わなければならない、もし研究開発を継続予定の場合、新薬に関する要求事項に従って探索と確証のための必要な臨床試験を展開しなければならない。

  4.臨床データで無効または安全性問題があると示された場合。

  もし当該医薬品は無効、もしくは深刻な安全性問題が存在すると確認できる十分な証拠があれば、中国臨床試験の実施を推奨しない。

  (二)国内外のジェネリック医薬品

  海外上市済み?国内未上市医薬品の後発医薬品に関する臨床試験要求事項は、先発医薬品の臨床評価結果及び製剤学という二つの方面の要素によって、総合的に考慮した上で定めるべきである。

  1.臨床評価の結果に基づく考慮事項

  オリジナル医薬品の臨床評価結果に基づき、必要に応じて中国患者群を対象とする臨床試験を展開する場合、その要求事項はオリジナル医薬品と一致する(詳細は五(一)参照)。オリジナル医薬品の完全な臨床試験データを獲得することが難しく、オリジナル医薬品の臨床評価が不十分になるまで影響を与える可能性があるため、通常は必要な臨床試験を展開し、中国患者がジェネリック医薬品を使用する場合の安全性と有効性評価を裏付ける。

  2.製剤学的要素に基づく考慮事項

  ジェネリック医薬品の製剤学的な評価については、当該医薬品の特徴に基づいてCase By Caseで検討する必要がある。詳細は以下のとおりである。

  まず、参照製剤を選定する。通常は十分な有効性と安全性データを持つオリジナル製品を選択し、特ににEUのEMA、アメリカのFDAと日本のPMDAより上市を許可された医薬品を対象にして、参照製剤を選定することである。。同時に、「ジェネリック化学医薬品関連する参照製剤の選択と確定手順の発布に関する公告(2019年第25号)」に基づき、候補される参照製剤を最終確定すること。

  次に、薬学と生物薬剤学の特徴に基づき、研究でジェネリック医薬品とオリジナル医薬品の品質と治療効果の一致性を証明しなければならない。例えば、内服固体製剤の場合、オリジナル医薬品との薬学的研究と比較を行うほか、すでに発布された技術要求事項を参照し、生物学的同等性研究なども展開すべきである。複雑な剤型(リポソーム、マイクロエマルション、外用剤など)の場合、当該剤型及び該当適応症の特徴に合わせて、薬学と非臨床比較研究と評価を行った上で、必要な臨床試験の必要性を考慮し、ジェネリック医薬品とオリジナル医薬品の治療効果と安全性を比較や評価することを裏付けられる。

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