一、概要

　　現在、我が国では、複数の治療用バイオ医薬品がバイオシミラーとして申請され、上市許可を取得しており、産業の持続的な発展とともに、国民の医薬品アクセスの改善に資する重要な手段の一つとなっている。

　　現在、「バイオシミラーの研究開発及び評価に関する技術ガイドライン(試行)」や「バイオシミラーの類似性評価及び適応症外挿に関する技術ガイドライン」など、バイオシミラーの研究開発と評価に関するガイドラインが数多く発行されている。バイオシミラーに関する薬学的研究は比較的複雑であるため、申請?審査プロセスにおいて明確にすべき共通の課題が依然として存在している。この文書は、バイオシミラーの薬学的類似性に関する研究を指導?標準化することを目的として、現行の評価体系及び関連するガイドラインに基づき、共通する課題を整理し、各申請段階における薬学的研究に対して参考となる提案を提供するものである。

　　この質疑応答集は、治療用バイオ医薬品の第3.3類に登録されている製品に適用される。科学技術の進歩及び規制に関する知識と経験の蓄積に伴い、関連製品の薬学的研究に関する技術要件は継続的に改良?更新されていく。

　　二、よくある問題と技術要件

　　(一)研究開発と製造

　　1.バイオシミラーの臨床試験申請における製造工程とスケールに関する要件は何か?

　　クオリティ?バイ?デザイン(QbD)の考え方に基づき、バイオシミラーの研究開発と製造は、対照薬の品質に関する包括的かつ詳細な研究と、候補薬の重要品質特性と製造工程との関係を十分に理解した上で実施する必要がある。その中で、製造工程とスケールはバイオシミラーの品質に影響を与える重要な要素である。実施した研究に基づき、製造用原材料、製造工程の流れ、重要工程パラメータ、中間管理項目とその限界値などを合理的に決定する必要がある。

　　臨床試験申請における薬学的類似性の研究サンプル及び臨床試験に使用する予定のサンプルの製造にあたっては、想定される商業化プロセスとスケールを用いることが推奨される。製造計画がこの要件を満たすことができない場合は、候補薬の臨床試験申請をサポートするために、予想される商業化製造と互換性のあるプロセスとスケールを使用して製造を実行する必要がある。つまり、臨床試験申請用サンプルの製造に使用されるプロセスフローと主な製造用原材料は、予想される商業化製造と一致している必要があり、特定の工程パラメータはさらに改善及び調整できる。変更前と変更後の候補薬については、薬学上の同等性を維持することが推奨される。そうでない場合は、さらなる非臨床及び/又は臨床ブリッジング研究が必要になる場合がある。

　　重要な臨床試験の開始前に商業化製造プロセスとスケールを確定し、それをその後の薬学的類似性研究や臨床試験サンプルの製造に使用して候補薬の上市申請をサポートすることが強く推奨される。

　　2.候補薬の剤形、規格、製剤処方は、対照薬と一致させる必要があるか?

　　原則として、候補薬の剤形及び規格は対照薬と一致させる必要がある。候補薬の製剤処方(添加剤の種類及び用量)は、対照薬と一致させることが推奨される。相違がある場合は、その合理性を説明し、徹底的かつ標準化された包括的な製剤処方開発研究を実施する必要がある。

　　(二)対照薬の選定

　　1.対照薬の入手先に関する要件は何か?

　　薬学的比較研究の各段階で使用する対照薬は、可能な限り中国国内で承認?上市されている先発医薬品を選定することが望ましい。研究開発計画に基づき、対照薬の収集をできるだけ早期に開始することが推奨される。

　　中国国内で承認された対照薬の入手が困難な場合(供給不足、バッチ数が少ないなど)、またはグローバルな申請を計画している場合、異なる国(地域)由来の対照薬が同等であることが確認されていれば、海外の国(地域)で上市が承認されている対照薬と組み合わせて薬学的類似性研究を実施することができる。

　　すでに海外で承認?上市されているが、中国国内では臨床試験の実施のみが承認されている対照薬については、候補薬の臨床試験申請において、海外の国(地域)で上市が承認されている対照薬を用いて薬学的類似性研究を実施することができる。候補薬の上市申請を行う際には、対照薬の入手先や比較研究の結果を踏まえ、バイオシミラーに関する技術要件に基づいて包括的かつ適切に管理された薬学的類似性研究を実施する必要がある。

　　「国家医薬品監督管理局によるバイオシミラー臨床研究用先発対照薬の輸入に関する公告(2019年第44号)」によると、申請者が、我が国で輸入登録または臨床試験が承認されている同一企業の異なる産地の先発医薬品を対照薬として選択するつもりである場合、臨床試験開始前に、異なる産地の先発医薬品間の同等性を示す証拠を提出するか、または我が国の医薬品規制部門のバイオシミラー研究評価に関する関連技術ガイドラインに従って、異なる産地の先発医薬品の比較研究を実施し、両者が同等であることを証明した後、国家医薬品監督管理局医薬品審査センターに補足申請書を提出する必要がある。この場合、同等性研究は、PK/PDの観点から異なる入手先からの対照薬の同等性を証明するために、薬学的比較研究に基づいて非臨床及び/又は臨床研究をさらにカバーする必要がある。

　　2.複数の規格を有する製剤において、代表的な一つの規格の対照薬を用いて薬学的類似性研究を実施することは可能か?

　　異なる規格の対照薬については、タンパク質濃度及び製剤処方の組成が同一であり、充填量が異なる場合、代表的な一つの規格における複数バッチの対照薬、または複数規格の対照薬を組み合わせて、品質特性の類似性研究を実施することが可能である。このような場合には、医薬品と直接接触する包装材料が製剤の品質に及ぼす潜在的な影響に注意を払う必要がある。安定性の類似性研究は、関連するICHガイドラインを参照したブラケティング法の適用など、十分な合理的根拠を提供することで、研究計画を簡素化することができる。

　　異なる規格の対照薬間でタンパク質濃度及び製剤処方の組成に違いがある場合は、対応する規格の製剤を使用して薬学的類似性研究を実施する必要がある。

　　(三)薬学的類似性研究

　　1.薬学的類似性研究にはどのような側面が含まれるか?

　　総じて、候補薬と対照薬との薬学的類似性研究には、品質特性の類似性研究及び安定性の類似性研究が含まれる。品質特性の類似性研究には、通常、タンパク質構造の確認と物理化学的性質、純度?不純物、生物学的活性、免疫学的性質が含まれる。安定性の類似性研究には、通常、強制分解比較研究及び加速安定性比較研究が含まれる。製品の安定性研究及び使用特性によっては、長期安定性比較研究や模擬使用条件下での安定性比較研究も必要となる場合がある。

　　2.薬学的類似性研究におけるサンプルの保管条件と保管期間に関する考慮事項は何か?

　　候補薬及び対照薬は、指定された条件下で輸送、保管及び使用する必要がある。保管期間の潜在的な影響を考慮すると、有効期限が近い対照薬と新たに調製された候補薬を用いて薬学的類似性研究を実施することは、可能な限り避けることが推奨される。

　　候補薬と対照薬との間で長期安定性比較研究を実施する場合は、比較分析及び傾向分析に同時期または近接した時間点のデータを使用することが推奨される。

　　原則として、説明書に記載された保管条件よりも低い温度で保管された対照薬を用いて品質特性の類似性研究を実施することは推奨されない。上記の操作を実施する必要がある場合は、その理由を明記し、保管条件と保管期間が対照薬の品質に悪影響を与えないことを証明する十分な研究データを提示する必要がある。

　　3.薬学的類似性研究において、候補薬及び対照薬の使用バッチにはどのような要件があるか?

　　候補薬及び対照薬に使用するバッチの要件は、具体的な品目、申請段階、研究項目、及び分析法の変動性などを総合的に考慮して決定する必要がある。候補薬及び対照薬の品質特性範囲を十分に理解し、統計的手法の要件を満たし、特定のバッチに起因するバイアスを回避するために、合理的な範囲内で、可能な限り多くのバッチから、より長い期間にわたってサンプルデータを収集することが推奨される。希少疾病治療薬等のバイオシミラー又はその他の特別な状況については、薬学的類似性研究で使用する対照薬及び候補薬のバッチ数について、事前に審査機関と協議することが望ましい。

　　3.1臨床試験申請

　　現行の評価体系に基づき、臨床試験の申請にあたっては、原則として、提案された工程とスケールで製造された候補薬の3バッチ以上を、品質特性の類似性研究に使用する必要がある。開発バッチが含まれる場合は、代表性を確認した上で参照として使用することができる。対照薬については6バッチ以上を使用することが望ましく、一部の構造確認研究項目において、例えば、分子量(糖含有及び脱糖後の分子量)、アミノ酸配列と被覆率(二次質量分析)、グリコシル化修飾部位、凝集体同定、円偏光二色性、熱安定性分析、赤外分光法(該当する場合)、蛍光分光法(該当する場合)の比較研究には、3バッチ以上の対照薬を使用することが望ましい。ペプチドなどの製品の場合、その構造の正確性をさらに確認するために、フーリエ変換赤外分光法、ラマン分光法、核磁気共鳴分光法、結晶X線回折法、分析用超遠心分離法、またはフィールドフロー分画法を使用できる。

　　不純物研究においては、先進的、高感度かつ堅牢な検出法を用いて、提案された工程及びスケールで製造された候補薬3バッチ以上と対照薬3バッチの不純物スペクトルの比較研究を行うことが推奨される。追加のバッチデータがある場合は、それらをまとめて分析し、様々な異性体や候補薬中に出現する新規不純物など、必要な不純物の濃縮および同定試験には、候補薬と対照薬のそれぞれ1バッチ以上のサンプルを用いる必要がある。

　　安定性の類似性研究では、提案された工程とスケールに従って製造された候補薬の3バッチ以上と対照薬の3バッチを使用して加速安定性比較研究を実施し、候補薬と対照薬のそれぞれ1バッチ以上のサンプルを使用して強制分解比較研究を実施することが推奨される。投与プロセスが複雑な製剤や複数回投与される製剤の場合は、候補薬と対照薬のそれぞれ1バッチ以上のサンプルを使用し、シミュレートされた使用条件下での安定性比較研究を実施する必要がある。

　　3.2上市許可申請

　　現行の評価体系に基づき、上市許可申請において、純度、異性体、グリコシル化修飾など、製造工程の変動に大きく影響される品質特性については、候補薬と対照薬のバッチ数が統計学的要件を満たす必要がある。原則として、品質特性の類似性試験には、候補薬の代表バッチ6バッチ以上、対照薬の代表バッチ10バッチ以上を使用することが推奨される。3.1項で言及されているバッチ数の一部が軽減可能な構造確認研究項目については、候補薬及び対照薬のそれぞれ3バッチ以上を用いて比較研究を実施することが推奨される。

　　不純物研究及び安定性の類似性研究サンプルのバッチ要件は臨床試験申請の場合と基本的に同じであるが、強制分解比較研究では候補薬及び対照薬のそれぞれ3バッチ以上のサンプルを使用する必要がある。研究に使用する候補薬は、提案された商業化プロセス及びスケールで製造されたサンプルでなければならない。

　　4.薬学的類似性研究における留意点は何か?

　　4.1品質特性の類似性研究

　　品質特性の類似性研究において、異なる入手先からの対照薬を用いる場合、異なる入手先からの対照薬の実際の試験結果と統計範囲をグループ化し、分析中に提示することが推奨される。異なる入手先からの対照薬間の同等性を前提とすると、異なる入手先からの対照薬の試験結果を単一のデータセットに統合し、統計分析を行うことができる。さらに、臨床試験で使用される対照薬のバッチも、品質特性の類似性研究に同時に含めるべきである。品質特性の類似性研究のサンプルバッチが必要な数量を満たす場合、「バイオシミラーの類似性評価及び適応症外挿に関する技術ガイドライン」を参照し、対照薬の品質特性のリスクレベルに基づいて対応する類似性受入れ基準を確立することが推奨される。原則として、同等性検証法または品質範囲法による検証を行う場合、標準偏差前の係数は一般的に3.0以下である必要がある。製品の作用機序に直接関連する生物学的活性測定の場合、この係数をさらに厳しく設定する必要がある場合がある。その他の特別な事情がある場合は、事前に審査機関と協議することが望ましい。候補薬の実際の試験結果は、統計的手法を用いて設定された類似性基準内に収まる必要がある。

　　候補薬と対照薬の潜在的な差異を十分に分析し、その影響を評価するために、候補薬の試験結果が対照薬の試験結果の範囲を超える場合、その差異が候補薬の臨床的安全性及び有効性に悪影響を及ぼさないことを実証するための裏付けとなる分析データを提供する必要がある。

　　候補薬において、製品の作用機序に関連する複数の重要品質特性(翻訳後修飾、親和性活性、細胞生物学的活性など)が対照薬のものと大きく異なる場合、バイオシミラーとして開発する実現可能性を慎重に検討する必要がある。さらに、研究項目の完全性にも留意する必要がある。不溶性微粒子のレベルなど、製品の安全性と有効性に密接に関連する検査項目を網羅することが推奨される。

　　4.2安定性の類似性研究

　　強制分解及び加速安定性比較研究は、候補薬と対照薬の品質変化の傾向を分析するための効果的な研究手法である。研究項目は、候補薬に提案されている有効期間基準を基礎とし、特殊な翻訳後修飾など、製品の安全性と有効性に影響を与える敏感な指標を加えることで、候補薬と対照薬の重要品質特性の変化を包括的に反映する必要がある。強制分解研究には、高温、光、振とうなどのさまざまな敏感な条件を含めることが推奨される。

　　原則として、候補薬と対照薬の強制分解及び加速安定性比較研究では、製品の安全性と有効性に密接に関連する品質特性の感受性条件、分解経路、及び分解速度に大きな違いがあってはならない。

　　5.不純物研究における留意点は何か?

　　5.1製品関連の不純物

　　バイオシミラーの種類を問わず、候補薬と対照薬の不純物スペクトル比較研究を実施し、不純物の種類や含有量、製品の安全性(免疫原性を含む)や有効性への潜在的な影響を分析?評価する必要がある。原則として、候補薬において、前述の側面に影響を及ぼす可能性のある不純物の含有量は、対照薬における含有量より高くてはならない。ただし、製造用原材料や製造工程の違いにより、候補薬には対照薬に存在しない不純物、あるいは対照薬に存在する不純物より含有量の若干高い不純物が含まれる可能性がある。このような場合には、原因を徹底的に分析し、非臨床及び/又は臨床研究データに基づく評価と併せて、製品の安全性(免疫原性を含む)や有効性に悪影響を及ぼさないよう、必要に応じて最適化を実施する必要がある。

　　分子量が大きく、構造及び翻訳後修飾が複雑なバイオシミラーについては、電荷変異体、分子サイズ変異体、疎水性異性体など、異なる品質特性に基づく分離から得られる異なる成分を分離?同定する必要がある。必要に応じて、さらなる濃縮を行い、それらの組成と生物学的活性を研究することで、製品の安全性と有効性への潜在的な影響を十分に評価する必要がある。

　　リラグルチドやテリパラチドなどのペプチドバイオシミラーでは、対照薬には存在しない新たな不純物が候補薬に出現し、その含有量が0.10%を超える場合、濃縮法などの方法を用いて定性的及び/又は定量的研究を実施する必要がある。

　　5.2工程関連不純物

　　候補薬と対照薬は、宿主発現システム、製造工程などが異なる可能性があるため、現行版の「中国薬局方」における類似製品の管理限界、ヒトへの曝露量、安全性閾値など、複数の要素に基づいて安全性評価を実施し、不純物の基準値を合理的に設定する必要がある。

　　(四)その他

　　1.候補薬の品質管理における留意点は何か?

　　候補薬の品質規格は、品質研究結果、製造工程と製品品質の関係に関する十分な理解、重要な臨床試験バッチの品質範囲及び代表バッチの安定性試験結果に基づいて合理的に設定する必要がある。品質管理には、先進的、高感度かつ堅牢な分析手法を活用し、標準化された包括的な方法論的研究資料を臨床試験申請書に添付することが推奨される。原則として、候補薬の原液及び製剤の品質規格は、その品質管理能力が対照薬と同等以上であることを保証するものでなければならない。

　　2.候補薬の上市承認後に製造工程に重大な変更があった場合、同等性研究及び/又は類似性研究を実施するための要件は何か?

　　候補薬の上市承認後に製造工程に重大な変更があった場合は、「上市されているバイオ医薬品の薬学的変更研究に関する技術ガイドライン(試行)」やICH Q5Eなどのガイドラインに従って、リスク評価及び同等性研究を実施する必要がある。製造工程と製品品質の関係を十分に理解した上で、変更事項が候補薬の品質に潜在的な影響を与える可能性があると評価された場合は、対照薬との類似性研究を実施し、過去の研究で得られた対照薬の試験結果との比較分析を裏付けデータとして実施する必要がある。

　　3.製品に含まれる機能性添加剤にはどのような考慮事項があるか?

　　機能性添加剤については、それぞれの特性に基づき、必要な品質、安定性、及び機能性試験を実施する必要がある。包括的な受入品質基準を確立し、候補薬及び対照薬における機能性活性の比較試験を実施する必要がある。例えば、ヒアルロニダーゼについては、翻訳後修飾のレベルが生物学的活性に与える影響を考慮する必要があり、硫酸プロタミンについては、複数のバッチのサンプルを用いて等相点試験を実施する必要がある。

　　(出所：国家医薬品監督管理局医薬品審査センターサイト2025-07-22)