薬物国際共同治験を指導し、規範するために、国家食品医薬品監督管理総局は「薬物国際共同治験マニュアル（試行版）」（以下「マニュアル」）を制定し、2015年1月30日により発布し、2015年3月1日より試行することになった。以下は全文を転載する。

薬物国際共同治験マニュアル（試行版）（仮訳）

（国家食品医薬品監督管理総局通告2015年第2号）

一、背景

近年、薬物の研究開発はグローバル化した。医薬品登録の為の国際共同治験も日米EU医薬品規制調和国際会議（ICH）に関わる地域だけではなく、非ICH地域に広がった。薬物のグローバルな同調開発は、資源を共同利用のモデルで、不必要な重複した臨床試験を減らし、国と地域間の医薬品市販ラッグを短縮でき、患者が新薬のアクセス性を高められる。国内の申請者が国際市場に進出するために、薬物のグローバルな同調開発にますます注目している。

申請者は早期研究のデータ、民族敏感性分析及び各監督管理機関の要求に基づいて異なる地域内で使用する臨床試験の方式を決定する必要がある。多数の地域の多数の試験センターで同一臨床試験方案に従い、臨床試験を行う場合、当該臨床試験は多地域臨床試験(Multi-regional Clinical Trials、略称はMRCT)に属する。科学及び安全上等の考慮で申請者はある地域内の異なる国で多数のセンターで同じ臨床試験方案に従い、同時に地域の臨床試験を行なうこともできる。上述の二つのやり方はいずれも薬物国際共同治験と見られる。

国際共同治験データを我国における行う医薬品登録申請に用いられる場合、「医薬品登録管理方弁法」における臨床試験の規定に従わなければならない。国際共同治験が我国においての申請、実施及び管理については、指導と規範をより一層強化する必要がある。

二、目的と範囲

本マニュアルが我国における薬物国際共同治験の申請、実施および管理に対する指導で使われる。　

申請者が我国の臨床ニーズに満足されていない疾病分野においての薬物国際共同治験を優先的に評価すること、我国でグローバル化した中枢な研究及び地域的な研究の実現可能性を早期評価すること、我国で中枢な試験研究（Pivotal Study）と我国患者向けの地域的臨床試験を考慮することを建議する。

我国の申請者が薬物国際共同治験に参加するよう励まし、我国薬物研究開発の国際化プロセスを速め、我国の研究者が薬物国際共同治験においての役割を充分に発揮させ、我国薬物研究開発と薬物治療の全体的な水準を高めることを目指す。

三、全体の要求

薬物国際共同臨床試験データーが我国においての医薬品登録を申請することに用いられる場合、少なくとも我国を含んだ二つの国にかかわり、当該ガイドラインの要求を参考にする必要がある。申請者が我国において、国際共同薬物臨床試験を計画、実施する際、「中華人民共和国医薬品管理法」と「中華人民共和国医薬品管理法実施条例」及び「医薬品登録管理弁法」などの関係法律法規に従い、我国の「薬物臨床試験品質管理規範」（GCP）を執行し、ICH-GCP等の国際的な通則も参考にする必要がある。と同時に、異なる国の法律法規の要求に達する必要がある。以下の要因を総合的に考慮する必要がある。

（一）薬物国際共同治験申請の基本条件

申請者は事前に我国のグローバル臨床開発計画における位置を把握し、グローバル開発に同調すると同時に、我国においての新薬開発を推進する必要がある。申請者は我国で薬物国際共同治験の申請を提出する際に、製薬先進国（例えば、ICHのメンバー）の監督管理機構に提出済みの申請資料、完全な臨床試験方案（試験番号を含む）とサポート性のデータを含む申請資料を提出する必要がある。

薬物国際共同治験は、世界各地の研究センターで同一研究方案を使用し、各センターの研究者に統一的なトレーニング（臨床試験方案、標準作業手順（SOP）、試験用記録票、計算機使用などの内容を含む）を行い、各類の定義についてはっきりと解釈して翻訳し、診断、治療効果と安全性評価の指標を統一する必要がある。研究者が研究方案と関係指標、評価基準を正確に理解できるよう確保し、試験センター間と研究者間における実施上及び評価上の差異を減らす必要がある。大規模な薬物国際共同治験の場合、通常はデーター査察委員会及び中枢な指標に対しての臨床事象判定委員会の設立を考慮する必要がある。

（二）薬物国際共同治験の方策選定

グローバル開発計画を制定する際、各国と各地域の疾病流行学、医療実践などに対し、関係研究を行い、上述の状況と薬物治療評価と密接にかかわる相違が各国と各地域おいての差を明らかにしたうえで、開発の早期の段階において薬物の人体での吸収、分布、排出、代謝の状況および薬物に対する反応、耐性によって今後の開発方策を確定する必要がある。すなわち、グローバルな同調開発或いは地域的な同調開発を行うか、もしくは国別の分別に異なる研究開発戦略悪を選択するかを確定する必要がある。

（三）薬物国際共同治験データが医薬品登録に用いられる場合の要求

薬物国際共同治験データが我国においての医薬品登録申請をサポートすることに用いられる場合、第一、グローバルな研究データを全体的に評価した後、アジアと我国の臨床試験テーダーに対し、より一層趨勢分析をする必要がある。我国の臨床試験データーを分析する際には、被験者になった患者の状況が我国の医療実践における患者全体の状況に一致しているかどうかを考慮する必要がある。すなわち被験者の特徴は代表的であるかどうかを考慮する必要がある。第二、我国の患者の全体研究においてのサンプル数は中国の患者が当該医薬品使用の安全性と有効性を評価、推論することにおいて十分に用いられるかどうかに注目する必要がある。第三、薬物国際共同治験に参加した国内と国外のセンターがいずれも我国の医薬品監督管理機関の行う関係現場検査を受ける必要がある。

四、科学上の考慮

薬物国際共同治験を設定する際、国、地域及びヒトグループの相違から、疾病、医療及び文化、社会環境等の諸要素も違うため、国、地域又はセンター間の差異が生まれ、研究成果の正確性と信憑性にも影響を与える可能性をより一層注目する必要がある。

（一）疾病の流行病学の情況について

疾病の流行病学的特徴は、薬物開発で最も最初に考えるべき問題で、薬物開発方策の制定に非常に重要な指導的な意味を持っている。主に考慮に入れるべき要素は発病率／罹患率、病因、危険な要素、予後状況などである。

発病率／罹患率：発病率と罹患率の異同は主に所在国臨床需要の重要性に関する判断および臨床試験被験者研究の難易度分析に影響を与える。発病率が異なる疾病の場合、その安全有効性に関する評価（エンドポイントの評価原則を含む）および利益／リスクのトレードオフも異なるかもしれません。そのため、同一臨床試験結果について、異なる国と地域の監督管理機構はそれぞれ異なる審査批准の結論を出す可能性がある。

病因と危険な要素：同一疾病であっても、流行病学の研究で発見した病因と危険な要素が違うと、薬物安全有効性の評価結果も違ってくる可能性がある。薬物の研究と評価で、異なる有効性をもたらす要素によって開発方策の制定及びび臨床試験方案の制定を行なう必要がある。例えば、ある疾病の研究では疾病類型によって異なる地域の患者を選ぶことができるが、ある疾病の研究では病原生物学、細胞学または分子生物学的特徴によって患者群を分類する。これにより異質患者（Heterogeneity）が同一薬物国際共同治験の被験者グループとなり、試験の結果に影響をもたらし、又は所在地域の患者グループを代表できなくなることを防止する必要がある。

予後状況：異なる国と地域の同一疾病の転帰と予後状況が違う場合、薬物臨床試験の治療効果評価に影響を与える可能性がある。そのため、完全な流行病学資料が非常に重要で、少なくとも予後に影響を与える要因にある程度の理解が必要である。完全で系統的な流行病学資料が欠ける場合、各国または各地域間の差異の比較と研究が困難になる恐れがある。必要な時は、まず関係研究（文献の復習と分析）を行い、基本データを獲得したうえで、系統的な臨床試験を展開する必要がある。

（二）医療実践の差異

現在、医療分野のグローバルな交流は幅広く行われ、エビデンス医学の証拠によって世界中、または各地域、各国の診療マニュアルは作成されている。一部の疾病については、各国の診療マニュアルが比較的類似する治療方案を推薦し、グローバルで同一治療方案を使用する場合さえもある。しかし、疾病の差異、医療実践と資源の違いにより、各国は多くの疾病治療における異なるマニュアルを作成し、疾病の診断方法、診断基準、治療方案などの方面にある程度の差異がある。

薬物国際共同治験の方案を設計する際には、主要な参加国或いは地域の専門家が参加する必要があり、各国医療実践の差異がもたらす診断基準、治療原則、対照薬選定など諸方面における違いに高度注意し、それらの相違が臨床試験方案の設計と実施にもたらした影響を充分に考慮し、臨床試験の科学性、操作性及び解釈性を保証する必要がある。

(三)薬物代謝の差異

現有の研究成果が示したように、一部の薬物は異なる地域の患者の間において、薬物動態学の方面において顕著的な差異が現れた。同じ地域の患者の間において、ある程度の差異が存在する。

薬物の体内における代謝に影響をもたらす要素について、明確化された内因のほか、諸外因も存在している。例えば、薬物間の相互作用（各国で承認された医薬品の相違、マニュアルが推薦する薬物の相違、医者の薬物使用習慣の相違など）、飲食、文化と生活習慣などが薬物の有効性と安全性に影響を与える可能性がある。グローバル開発戦略の一部として、申請者は薬物国際共同治験の方案を設計する際、潜在的、薬物代謝方面の相違を生じられる民族的要因及びその他の外因を十分に考慮する必要がある。

（四）用量の選定

用量選定の合理性は薬物国際共同治験の肝心な内容の一つである。上述した内因または外因は、いずれも各国と各地域の使用する最適な用量の選定に影響を与える可能性がある。民族差が薬物代謝にもたらす影響のほか、医療実践の差（各国医療マニュアルの差も含む）がもたらす影響にも注目しなければならない。各国または地域の治療方策が異なるため、臨床試験設計における用量選定の差をもたらす可能性もある。なお、用量を選定する際には、各民族の患者の耐性などの要素にも注目しなければならない。

（五）対照薬の選定

薬物国際共同治験は使用する予定の対照薬を十分に論証し、当該対照薬が関係国と地域で批准された適応症、アクセス問題および使用情況などにも注目しなければならない。また、診療マニュアルが異なる場合、ゴールドスタンダードとしての治療用薬物が異なるなら、対照薬を選定する根拠も検証する必要がある。プラシーボを使用する場合、異なる国と地域の倫理委員会の審査批准原則と標準の差異を十分に考慮する必要がある。

（六）有効性評価の指標

中枢的薬物国際共同治験の場合、ニーズによって統一な主要指標に対してのエンドポイント判定委員会を設立し、主要治療効果指標に対し、統一的、独自的な評価を行うよう建議する。メイン実験室を設立し、重要な実験室指標を統一的に検査し、研究成果の客観的な一致性を保証しなければならない。言語、文化に関わる評定尺度の応用については、慎重に考え、異なる試験センターがかかわる国と地域で評定尺度の効果と信用度を検証し、評価用ツールの科学性と信憑性を確保する必要がある。

（七）サンプル量への考慮

法律体系の違いによって、各国または各地域は登録申請を行う際に臨床試験症例数に対する要求が異なるかもしれません。各国または各地域の法規と抵触しないという条件のもとで、異なる国と試験センターの合理的なサンプル量を満足させ、科学と法規の確実な根拠を提供しなければならない。臨床試験設計を行う際には、その全体が統計学の要求に合致する以外、サブグループの評価ニーズに合致し、疾病の流行病学的特徴、選定サンプルの代表性など多くの関係要素も考慮に入れ、各国と各地域に割り当てる症例数を確定することを考慮する必要がある。

（八）統計学上のその他び考慮

薬物国際共同治験は、サブグループの分析評価結果と全体結果が傾向の一致性を持つかどうかを統計する方法を事前に設け、特に重要な指標（主要治療効果指標と重要な副次的治療効果指標）について、サブグループ間の比較を行い、差異の傾向を分析しなければならない。

被験者グループ全体の現れた安全性情報については、関係要素を分析し、各サブグループで関係要素を捜さなければならない。サブグループ（国或いは地域）間で一致性検査を行い、差異が発見した場合は、分析、処理し、差異の出自、重要度および許容性を明確化にしなければならない。

（九）有害事象/副作用情報の収集と評価

方案で決定した統一的な要求と原則に従い、有害事象と副作用のの情報を収集し、評価する必要がある。申請者はICHマニュアルおよび各関係国／地域の要求に従い、良好な交流メカニズムを確立し、各臨床試験センターおよびその所管の監督管理機構に定期的に安全性関係情報を報告し、その記録を保存する必要がある。重要な安全性事象または有効性問題、（独立データ査察委員会、倫理委員会、監督管理機構などの下した決定を含む）にかかわる場合、申請者は直ちに報告及び通報する必要がある。

（十）その他の考慮

1、独立データ査察委員会（IDMC）

サンプル量が比較的大きく、研究時間が比較的長い場合、特に臨床事象による主導された中枢な臨床試験については、独立データ査察委員会を設立し、明確な業務メカニズムと手順を確定しなければならない。中国患者の割合が20%を超えた研究の場合、中国の専門家をグローバルで核心的独立したな独立データ査察委員会に参加させるのを提案する。

2、独立したエンドポイント判定委員会（EAC）

人為的要素が研究成果の判定に影響を与える可能性がある場合、例えば映像学的評価結果をエンドポイントとする中枢薬物国際共同治験の場合、統一した主要研究指標に対するエンドポイント臨床事象判定委員会を設立し、主要治療効果指標に対する独立した判定を統一的に行う必要がある。中国患者の割合が20%を超えた研究の場合、中国の専門家を独立したエンドポイント臨床事象判定委員会のメンバーに参加させる必要がある。

五、規範性に関する考慮

国際共同薬物治験は国際的に通用しているGCP原則および倫理要求に従わなければならない。そのため、実施申請者は臨床試験の結果の信憑性を確保し、研究者は当該臨床試験を担当できる資質と能力を有し、倫理委員会は試験の審査と追跡調査を行い、被験者の権益、福祉及びその安全を保障すべきである。

（一）実施申請者は臨床試験実施現地の国と地域における臨床試験申請関係法規の要求に従い、臨床試験開始前に当該国と地域の医薬品監督管理機構の承認を取得し、もしくは届出を提出し、国家食品医薬品監督管理総局の薬物臨床試験情報プラットフォーム（URL：http://www.chinadrugtrials.org.cn/）で登録し、関係情報を公開しなければならない。登録情報は国内外の全体主要研究者、臨床試験機構などの情報を含むべきである。

（二）実施申請者は倫理委員会の審査を受け、承認を得たうえで、臨床試験を実施すべきである。国際共同薬物治験は必要に応じ、倫理委員会の協力審査という業務手順を設立し、関係要求に従う必要がある。臨床試験実施現地の倫理委員会は申請条件、臨床試験機構と研究者の資質、社会的タブー、宗教と風習などの要素を十分に考慮し、被験者の入選、辞退、プライバシーと個人情報保護などが倫理要求に従って行われるよう保障し、異なる国と地域の間にダブル・スタンダードが出ないよう努めなければならない。

（三）実施申請者は臨床試験用書類を現地の言語習慣に合うよう翻訳し、翻訳の正確性を検証しなければならない。被験者向け告知・同意書、被験者日記などの書類も現地の言語を使用して作成し、その内容も完全でわかりやすいものでなければならない。臨床試験方案は症例報告表作成で使用する言語を明確に規定しなければならない。収集した臨床試験データ（例えば、被験者日記、症例報告表の内容）を翻訳する必要がある場合、翻訳を担当する部署と翻訳時間を明記にしなければならない。

（四）研究者は臨床試験開始前に、被験者に告知し、その同意を得なければならない。告知・同意書の内容および告知、同意のプロセスはGCPの要求に適い、試験関係薬物の重要資料も速やかに更新しなければならない。異なる国または地域における告知、同意のプロセスは重要な違いがある場合、登録申請資料で説明する必要がある。未成年者などの特別被験者に告知し、同意を得る場合、GCP原則だけではなく、各国における未成年者保護などの関係法規の要求にも従わなければならない。

（五）実施申請者と研究者は国際的に通用しているGCP原則と倫理委員会の要求に従い、倫理委員会に薬物国際共同治験の進捗状況報告書を提出しなければならない。倫理委員会が治験の全体状況を把握し、追跡調査を行い、被験者の安全と権益を保護できるよう役立つために、報告書はグループ参加状況、独立データ監査委員会による重要決定（適用する場合）および自国とその他の国と地域における安全性情報などを含むべきだが、それらの内容に限らない。

（六）実施申請者は治験実施現地の国と地域における臨床試験保険またはその他の保障措置関係法規の要求に従い、被験者が速やかに治療を受け、全額賠償を獲得するよう保障しなければならない。海外の保険会社が保険サービスを提供する場合、実施申請者は我国国内の被験者が全額賠償金を有効に請求できるよう保障し、その権益を保護しなければならない。

（七）臨床試験用医薬品のラベルの内容は完全なもので、臨床試験実施現地である国または地域の要求に従い、当該医薬品の識別可能性、追跡可能性と正しい使用を保障する必要がある。ラベルの内容は臨床試験情報と臨床試験用医薬品情報を含まなければならない。

臨床試験情報は申請者名称、臨床試験番号、薬物番号（盲検試験の場合）、用法用量（あるいは被験者向け使用説明を行う）を含み、「臨床試験専用」なども明記する必要がある。

臨床試験用医薬品情報は剤形、投与方法、規格、ロット番号、保存条件と有効期間などを含むべきである。

（八）生物見本の保存と結果使用は臨床試験方案における規定と一致すべきである。ほかの用途で使う場合、倫理委員会の審査を受け、別途で告知し、同意を得なければならない。生物見本の保管と輸送は臨床試験実施現地である国と地域における関係法規の要求に従い、実施申請者はその国と地域における生物見本転送の合法性と実施可能性などを事前に評価しなければならない。

（九）国際共同薬物治験は統一的なデータ処理センターを利用し、データの収集、チェック、保存と分析を行わなければならない。主要治療効果と重要な安全性評価指標は実験室評価指標である場合、コア実験室を設立し、統一的な検査と測定を行うよう提案する。実験室はいずれも臨床検査に適応できる資質を持たなければならない。地域的なコア実験室を設立する場合、定期的に実験室間の品質コントロール一致性検証を行い、実験結果の一致性と信憑性を保障しなければならない。

（十）実施申請者は有害事象（AE）の収集と評価方法を統一し、統一的な専門用語表（例えばMedDRA、WHO ART）を使用して有害事象に番号をつけ、重篤有害事象（SAE）の収集と評価を行う統一的な安全性データベースを設立しなければならない。AEまたはSAEに関する報告は治験実施現地である国と地域における関係要求に従わなければならない。

（十一）コンピュータシステムを使用する場合、研究者と関係スタッフを対象に研修を実施し、技術サポート部署を設立し、連絡先（電話、Eメールアドレス、ファックスなど）を明記しなければならない。システムの安全性、ユーザー管理、システム検証、データ報告、出力、修正、処理、保存、品質コントロールなどはコンピュータシステムの要求に適い、自動監査証跡（Audit Trail）機能を有しなければならない。

（十二）実施申請者またはその依頼を受けた共同研究組織（CRO）は各臨床試験センターに対する監査を行い、監査報告書を保管しなければならない。実施申請者は定期的に監査の実施状況を確認しなければならない。実施申請者またはその依頼を受けたCROは監査計画を制定し、統一的な監査報告書のフォーマットと監査結果報告システムを確立すべきである。実施申請者は依頼予定のCROなど第三者である組織に対する評価と監査を担当し、その業務実施水準を保障しなければならない。

六、臨床試験方案の変更について

臨床試験方案を変更する場合、倫理委員会の承認を得たあと、変更を実施することになる。被験者の安全に重大な影響を与え、臨床試験のリスク／ベネフィット比を顕著に変化させ、我国被験者の参加人数を大幅に増やすなどについては、実施申請者は国家食品医薬品監督管理総局に補充申請を提出し、承認取得後に実施できることになる。

薬物臨床試験登録および情報公開に関する臨床試験方案を変更する場合、速やかに国家食品医薬品監督管理総局薬物臨床試験情報プラットフォームで関係情報を更新しなければならない。

七、登録申請について

申請者が薬物国際共同治験のデータを我が国における登録申請に用いられる場合、ICH通用技術書類（ICH-CTD）の内容と書式の要求に従い、完成した薬物国際共同治験のグローバル研究報告書、統計分析報告書とデータベースおよびサポートとなる関係データを提出すると同時に、サブグループ研究の成果のまとめと比較、分析を行う必要がある。

臨床試験報告書はまずグローバルな全体研究のデータをまとめ、分析しなければならない。次はアジア人グループの有効性と安全性と非アジア人グループと比較し、そ傾向の分析を行わなければならない。又、我が国の患者における有効性と安全性のデータとほかの国の患者のデータを比較し、その傾向の分析を行わなければならない。

繰り上げ終了もしくは失敗した薬物国際共同治験の場合、申請者は研究成果の概要と原因などの情況報告を監督管理部門に報告しなければならない。

八、現場査察について

医薬品監督管理機関はリスク評価の原則および審査評価の需要に基づき、薬物国際共同治験登録関係現場査察又は有因査察を行う。現場査察は申請者、CRO、研究者と倫理委員会などの各関係者を相手に実施することができる。

現場査察を行う場合、医薬品監督管理部門が通常では予め申請者に現場査察査実施の時間と場所などの情報を知らせる。申請者は要求に従い、早速に関係資料を提供する必要がある。必要な時には、前もって、関係資料の提供を求められる。申請者は確実に特別な原因で現場査察を遅らせる必要があれば、書面で申請し、理由も説明しなければならない。

現場査察の主要内容は臨床試験方案、原始記録と総括報告書の一致性等及び臨床試験実施が規範しているかどうか、信憑性があるかどうか、法律法規に従うかどうか、倫理の要求に適うかどうかなどである。必要な時に臨床試験用医薬品製造設備及び運輸管理の状況に関する現場査察を行い、臨床試験用医薬品の抜取検査を実施することができる。また、発見した問題に対し、必要な証拠を集める。

現場査察が必要に応じ、査察の範囲を拡大し、他の試験センターまたは関係者を対象に検査を行うことができる。規定違反の程度を確かめるために、申請者により一層説明できる資料を提出するよう求め、又は、より大きな範囲で査察を行うことができる。　規定違反が厳重なな臨床試験の場合、その試験結果を登録申請資料としては受けない。又、関係国または関係地域の医薬品監督管理機関に通知する。

我国の医薬品管理部門が他の国または地域の監督管理機関とのコミュニケーションと交流を深めることを通して、協力を強化し、監督管理の能率を高めることを目指す。

九、用語解説

本マニュアルでは、下記の用語は下記の意味で使用されている。

1、重要臨床試験（Pivotal Study）：医薬品市販安全性と有効性評価をサポートするための薬物臨床試験で、通常は良好な対照物を有するランダム盲検Ⅲ期臨床試験を指す。

2、独立データ監査委員会（Independent Data Monitoring Committee, IDMC）：実施申請者が設立した臨床試験プロセスで計画に従い、定期的に臨床試験の進度、安全性データおよび肝心な有効性評価のエンドポイントを決定し、実施申請者に臨床試験の継続、中止または臨床試験方案修正などの提案を出す。

3、エンドポイント判定委員会（Endpoint Assessment or Adjudication Committee, EAC）：何人かの臨床関係専門家をメンバーとし、標準的な業務手順によって臨床試験の主要評価エンドポイントを判定する委員会である。臨床試験が盲法を使用するかどうかを問わず、エンドポイント評定時は委員会の専門家たちが評価を受ける被験者に盲態を実施すべきである。

4、通用技術文書(Common Technical Document, ICH-CTD)：ICH指導原則における総合型技術要求のMのM4部分を指す。CTD,CTD-Q(品質)、CTD-S(非臨床安全性)、CTD-E(臨床安全有効性)、e-CTD（電子化通用技術文書）など5つの内容を含む。臨床安全有効性評価関係技術文書はモジュール2（臨床試験総論と臨床試験概要）およびモジュール5（臨床試験報告書）を含む。

（出所：CFDAサイト2015-02-01）